El IPNA logra que la terapia del cáncer más usada tenga menos efectos nocivos

Los laboratorios de la Universidad de La Laguna y del Instituto de Productos Naturales y Agrobiología del CSIC (IPNA-CSIC, La Laguna) han descubierto un derivado químico del tamoxifeno, antitumoral usado ampliamente para tratar y prevenir el cáncer de mama, que sorprendió en las pruebas con animales porque evita uno de los peores y más nocivos efectos secundarios del fármaco. El compuesto, sintetizado en los laboratorios del Instituto de Productos Naturales y Agrobiología (IPNA-CSIC) dentro de un proyecto liderado por la Universidad de La Laguna, replica las propiedades para combatir tumores del tamoxifeno. Pero, al contrario que éste, evita el aumento del riesgo de desarrollar cáncer de útero, algo que actualmente supone uno de los mayores inconvenientes de utilizar este tratamiento.

El cáncer de mama es uno de los tumores más frecuentes a nivel mundial. En Canarias, según los datos de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), es el segundo cáncer con más incidencia en las Islas (140 nuevos casos por cada 100.000 habitantes al año) y el primero en mujeres. La estrategia terapéutica que ha tenido más éxito para tratar en concreto los cáncer de mama ER+ ha sido desde los años 70 la terapia coadyuvante con tamoxifeno.

«Es una terapia muy barata, eficaz y asequible», resume la química y jefa del Departamento Química de Productos Naturales y Sintéticos Bioactivos del IPNA-CSIC, Alicia Boto. «Pese a todo el tiempo que lleva utilizándose, sigue siendo una de las principales opciones terapéuticas y además, no solo se utiliza para el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama sino también para prevención en aquellas mujeres con antecedentes familiares», explica.

Y si bien el fármaco siempre ha tenido resultados muy eficaces contra este tipo de tumores, en ocasiones también supone un alto coste para la paciente. En concreto, se ha descrito un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de útero en las mujeres que han recibido este tipo de terapia. Este hecho, junto con otros efectos secundarios a nivel de intestino y otros órganos, no se comprendían bien.

Así comenzó una línea de estudio liderada por el profesor de la ULL Mario Díaz para entender sus causas. Para ello necesitaban un compuesto espía que no existía en el mercado, por lo que empezaron una colaboración con los grupos de química médica del IPNA-CSIC. «La idea inicial de nuestra investigación era crear un derivado fluorescente con el que hacer seguimiento del fármaco dentro de las células», explica Alicia Boto, una de las responsables de este proyecto que lleva varios años desarrollándose en los laboratorios del IPNA.

La intención de los investigadores era perseguir la acción del compuesto para ver a qué lugares exactos se unía. Se conocían ya los puntos de unión para dar el efecto médico deseado (los receptores de estrógeno), pero era posible que se estuviera uniendo también a otros sitios, generando efectos indeseados, incluso peligrosos. «Utilizando esta sonda, nuestros compañeros de la ULL confirmaron que el fármaco se estaba también acoplando a receptores distintos a los deseados, distintos a los receptores de estrógeno», indica la investigadora. Hoy este derivado fluorescente se comercializa por parte de 15 compañías de distintos países y se utiliza para estudiar el mecanismo del moduladores selectivos del receptor de estrógeno, lo que permite comprender mejor, y mejorar, a importantes antitumorales en uso clínico.

Cuando empezaron a utilizar este marcador como sonda se percataron de que tenía un efecto más del que habían estimado. «Nuestro derivado fluorescente mostraba características farmacológicas similares al tamoxifeno, con afinidad similar o incluso mayor que la del fármaco por su diana farmacológica», explica Boto, pero sin generar «los efectos secundarios en el útero». Este derivado, denominado FLTX1, tenía posibilidades de ser un nuevo antitumoral, pero había que estudiarlo, porque el desarrollo de un nuevo fármaco dura años», describe la investigadora. Las propiedades de este producto les resultaron tan llamativas que los investigadores llegaron incluso a contactar con alguna farmacéutica para poder desarrollarlo. Sin embargo, el proceso de desarrollo es tan lento que esta colaboración aún no ha llegado a fraguarse del todo ni a comercializarse para que llegue a los pacientes.

La idea inicial del proyecto era crear un compuesto que 'siguiera' al fármaco dentro de la célula

En el artículo publicado en Optical Materials, precisamente este grupo de investigación comenta el potencial de los derivados fluorescentes para marcar ciertas partes de las células y explican las dianas biológicas a las que se unen para actuar.

Tras la síntesis de FLTX1 y el descubrimiento de su potencial antitumoral, los investigadores continuaron indagando sobre las propiedades específicas de este producto. Fue entonces cuando se percataron de que el compuesto también reaccionaba a la luz visible y generaba un tipo de energía laser. «Fue un resultado inesperado, nadie pensaba que el FLTX1 podría generar un láser tan eficaz», recalca. «Nos planteamos usar este efecto para matar la célula tumoral. Pero había un problema: La luz que se necesitaba para provocar la emisión del láser no penetraba bien en los tejidos. Por eso se decidió modificar el FLTX1 para que pudiera aprovechar otro tipo de luz, como la infrarroja, que sí penetra bien».

Al mismo tiempo, se modificó la sonda inicial para que pudiera traspasar su energía a un nuevo grupo acoplado a su extremo. Este grupo, cuando se excita, podría generar en la célula una reacción de oxidación exacerbada que, según la investigadora, la lleva a perecer rápidamente. El prototipo de esta estrategia es el FLXT2 que, «una vez que ha penetrado en la célula cancerosa, es capaz de excitarse con ciertos tipos de luz y destruir entonces la célula cancerosa produciendo sustancias oxidantes letales para la célula tumoral», remarca la investigadora.

Los derivados fluorescentes creados por el grupo lo comercializan 15 compañías

«El siguiente paso es modificarla químicamente una vez más para que el compuesto reaccione con alguna luz que pudiera llegar a los órganos internos», relata la investigadora. Pues aunque la luz visible se puede utilizar para cáncer que se encuentren en la superficie, como muchos melanomas, «cuando debe pasar a tejidos interiores se necesita otro tipo de luz, la infrarroja», resume.

Boto considera que, de esta manera, «tendríamos un mecanismo de control» de la actividad antitumoral y, a su vez, se podría limitar la zona concreta del cuerpo en el que el fármaco tendría dicha acción en las células de la paciente. «Mientras no se irradie esa parte, el fármaco no tendrá ningún efecto, con la fototerapia solo se activará en aquellos lugares donde haya luz», resalta.

«Este tipo de fármacos, más dirigidos y menos dañinos, cada día se utilizarán más», confía Boto. De hecho, la investigadora cree que los compuestos FLTX descubiertos por la Universidad de La Laguna y por el IPNA-CSIC, deberían empezar a estudiarse como fármaco y no solo como «sonda». Más aún cuando es tan parecido al tamoxifeno pero «evita sus efectos indeseables» como antitumoral. «Estos productos bien llevados, pudieran suponer un avance importante contra el cáncer de mama», recalca Boto, que afirma sentirse «muy satisfecha» por los prometedores resultados que han obtenido el equipo mixto, que actualmente forma una Unidad Asociada ULL-CSIC.

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