En estos días navideños de 2020, no hay prensa escrita, emisora de radio o televisión que no esté tratando prioritariamente la noticia sobre la variante viral “de nombre extraño”, que se está expandiendo con cierta prevalencia en el sur-sureste de Inglaterra. Hablamos de la variante VUI202012/01 del virus SARS-CoV-2, que, por sus siglas en inglés, significa Variante Bajo Investigación (Variant Under Investigation) del año 2020, mes 12 (diciembre), 01 (primera variante). También se le denomina B.1.1.7(UK). Sin embargo, que este sarbecovirus mute no es novedoso. Así, desde el 5 de enero, día en que los científicos chinos de la Universidad de Fudan notificaron a GenBank (NCBI) la secuencia completa del nuevo virus (cepa Wuhan-Hu-1, secuencia GenBank: MN908947), hasta el día de hoy, se han descrito más de 4.000 variaciones, solamente en su fragmento genómico S. Por lo tanto, la variante inglesa es una constatación más de cómo este virus, de genoma ARN monocatenario de polaridad positiva (ssRNA+ en inglés), va adquiriendo y acumulando mutaciones, a medida que se va expandiendo entre la población. Esta capacidad de mutación es una estrategia propia de los virus para adaptarse a un nuevo huésped que, en este caso, somos nosotros. A día de hoy, se han descrito cerca de 300.000 secuencias y, a nivel mundial, el número de infectados asciende a 80 millones.

¿Por qué tal “preocupación” por la variante VUI202012/01?

La variante VUI202012/01 ha sido identificada por el consorcio COG-UK (“Covid-19 Genomics UK Consortium”), y presenta 17 cambios o nuevas mutaciones, con respecto al genoma de las variantes que circulan de forma contemporánea. Si la comparamos con el genoma ancestral de la cepa Wuhan-Hu-1 (GenBank: MN908947), acumula hasta 29 mutaciones distintas, incluyendo dos deleciones o pérdidas de nucleótidos en su secuencia. 7 de los 17 nuevos cambios están localizados en el fragmento genómico S del virus, que codifica para la proteína de espícula S. Esta proteína S media la unión del virus a los receptores de nuestras células, para que, tras su corte posterior por nuestras enzimas, promueva la infección de nuestros tejidos y órganos. Además, la proteína S es la diana principal de acción de los anticuerpos neutralizantes y de las células de defensa que las vacunas deben conseguir estimular de forma universal. Y es aquí, justamente, donde radica la preocupación principal por esta variante inglesa. La tasa de mutación promedio observada para este virus, a nivel global, es de unos dos nucleótidos por cada mes transcurrido, y sobre el genoma completo del virus que es de 29.903 ribonucleótidos. Sin embargo, “de pronto”, aparece una variante con 7 mutaciones acumuladas en el gen S. De hecho, en un plazo de 9 semanas (entre las semanas 41 y 50 de este año), en la capital de Londres y alrededores la incidencia de nuevos casos sintomáticos de la Covid-19 ha pasado de ser de 100 casos a 400 casos por cada 100.000 habitantes. Esto significa que las infecciones por la variante VUI202012/01 representan un 60-70% del total de las nuevas infecciones en la región.

Mutaciones y deleciones principales en la proteína S de la variante VUI202012/01

Las mutaciones y deleciones más significativas que se observan en el gen/proteína S de esta variante VUI202012/01 son: deleciones 69-70 y 144, y mutaciones N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A y D1118H (la primera letra corresponde con el aminoácido ancestral que sufre la sustitución o cambio, en la posición que el número indica, por el aminoácido que indica la letra mostrada tras la numeración). Una de las variaciones que más atención atrae es la mutación N501Y, que forma parte del dominio de unión al receptor (RBD en inglés) en la proteína S. Este cambio podría, en teoría, hacer que el virus se propague con mayor facilidad entre las personas y que se vuelva más infeccioso, y/o favorezca el escape a los anticuerpos neutralizantes y a la respuesta celular protectora, pudiendo, por tanto, aumentar la letalidad de la variante viral. Sin embargo, no hay datos que demuestren que aumente la infectividad del virus ni su letalidad. De hecho, en estudios en ratones con anticuerpos neutralizantes, el virus conteniendo esta variante sigue siendo sensible a la acción protectora de los mismos. Por tanto, la mutación N501Y no debería afectar a la eficacia de las vacunas desarrolladas que generen anticuerpos que se unan al dominio RBD. Curiosamente, la variante VUI202012/01 conserva la mutación D614G que se introdujo en Europa y en EE.UUU sobre el 22 de febrero pasado, y que rápidamente ha llegado a ser la mutación dominante en las variantes que se propagan en el mundo Occidental. Desde entonces, la mutación se ha introducido paulatinamente en Asia. Este cambio sí favorece la transmisión, la infección y el escape a anticuerpos neutralizantes. Sin embargo, no se generó una alarma, ni por las vacunas ni por la letalidad, al nivel de la creada con VUI202012/01. Tampoco se ha demostrado que la mutación D614G se relacione con cuadros más graves de la Covid-19, comparados con los de la cepa ancestral Wuhan-Hu-1, al igual que la mutación P681H adyacente al sitio de escisión por furina, importante para la infección viral y el escape a la respuesta inmune.

Respecto de las deleciones, la pérdida de las posiciones 69 y 70 en el gen S se asocia con evasión a la respuesta inmune. Por otro lado, afecta al resultado de las qRT-PCR empleadas en apoyo al diagnóstico, cuando se emplean tests comerciales que reconocen y amplifican esta región del genoma viral. Es decir, rinde un resultado negativo en la qRT-PCR de una persona infectada con una variante que posea esta deleción 69-70. La mayoría de los tests comerciales de qRT-PCR no amplifican esta región genómica, precisamente porque el gen S es susceptible de mutar por la presión inmune que sufrirá, a medida que el virus vaya transmitiéndose entre la población.

Variaciones naturales

A continuación, comentaremos posibles escenarios que podrían ayudar a la emergencia de variantes como la VUI202012/01. El número inusualmente alto de mutaciones en la proteína S, junto a otras propiedades genómicas de la variante, y la alta cobertura de secuenciación en el Reino Unido sugieren que esta variante no ha surgido por acumulación gradual de mutaciones, y menos en un periodo de 9 semanas. De hecho, si aplicamos un análisis evolutivo de filogenia y consideramos la tasa promedio de mutaciones por mes que el virus experimenta en humanos, la fecha de aparición de la variante se remontaría a unos 10 meses atrás. Esta es una razón esgrimida por los científicos británicos para argumentar que pudo emerger hace tiempo en otros países con un menor rigor en la vigilancia epidemiológica y viral por secuenciación, y que ellos habrían detectado al introducirse al sur-sureste de Inglaterra en el mes de diciembre. En este sentido, el verano pasado surgió en España (en granjas de Cataluña y Aragón) una variante con la mutación S222V en la proteína S (descrita por el consorcio español “SeqCOVID-SPAIN consortium”), y que los turistas europeos, principalmente británicos, exportaron a sus países a la vuelta de sus vacaciones. De nuevo, entre septiembre y octubre se pensó que esta variante 20A.EU1 se propagaba mejor y que podría ser más letal, achacándole la segunda ola. Ahora se ha demostrado que no es así. Ocurría algo similar, a la par, con la variante 20A.EU2 portando la mutación S477N en la proteína S, y que se ha extendido preferentemente en Francia. Esto nos demuestra que un evento puntual como son las vacaciones hace que variantes que emergen en una región se expandan rápidamente a otros países debido al turismo de masas, sin ser por ello ni más contagiosas, ni más infecciosas, ni más letales.

Otro escenario posible sería la transmisión reciente del virus desde el hombre a algún animal intermedio, donde habría mutado rápidamente y de nuevo saltado al hombre, en forma de nuevas variantes con acumulación de mutaciones. Esto ha ocurrido recientemente (finales de octubre-principios de noviembre) en unas 200 granjas de visones en Dinamarca, donde el virus habría infectado a los animales y saltado después al hombre. A raíz de este evento se identificó un gran número de nuevas variantes conteniendo diversas mutaciones, sobre todo, en el gen S. Así, en tan sólo 40 granjas se caracterizaron hasta 170 variantes nuevas, encontrándose hasta en una 1/5 parte de las nuevas infecciones en pacientes de la Covid-19. Estas variantes contenían la mutación Y453F en el dominio RBD de la proteína S, lo que permite el escape a anticuerpos neutralizantes. Lo más impactante ha sido la variante denominada “Clúster 5” que surgió en 5 granjas a la vez, afectando a 12 personas. Esta variante acumula de golpe tres aminoácidos cambiados en la proteína S que permiten evadir la acción de anticuerpos neutralizantes, además, de dos deleciones, una de ellas la deleción 69-70 en la proteína S que está incluida en la variante VUI202012/01. Por temor a que se seleccionaran variantes no sensibles a las vacunas que llegan en estos días, se sacrificaron 17 millones de visones en Dinamarca. A este respecto, Reino Unido ha informado de que no existe un vínculo epidemiológico claro entre ningún tipo de animal que pueda explicar la emergencia de la variante VUI202012/01.

Una explicación más plausible sería la infección prolongada por SARS-CoV-2 en un único paciente, potencialmente con inmunocompetencia reducida, donde el virus habría acumulado mutaciones de escape inmunológico en el gen S, a un ritmo elevado, como precisamente se ha descrito en pacientes mostrando infección prolongada (por más de 150 días), y donde la mutación N501Y emerge, entre otras, en el domino RBD, al igual que la deleción 69-70. Además, el no control exhaustivo de la transmisión comunitaria favorece las reinfecciones y la constatación de variantes con mutaciones de escape y deleciones en la proteína S, como se describió en Hong-Kong para la primera reinfección bien reportada y que tuvo lugar en España con la variante D614G, así como, en reinfecciones posteriormente descritas en Nevada, Bélgica, Ecuador e India. A esto hay que sumar que la variante VUI202012/01 se ha podido transmitir mejor en Londres, y regiones colindantes densamente pobladas, por el simple hecho de que las restricciones y medidas de salud pública son muy laxas, incluyendo la no obligatoriedad de portar mascarillas, y la coincidencia con eventos como el Black Friday y la campaña comercial de Navidad, entre otros. Esto podría explicar las cifras epidemiológicas de transmisión comunitaria observadas en estas fechas para la variante VUI202012/01.

Mucho antes de que Reino Unido haya vuelto a dar la alarma por la variante de Sudáfrica, ésta ya fue anunciada por Sudáfrica y publicada en la base de datos GISAID EpiCoV, donde, desde el mes octubre, se informó de un rápido aumento de una variante portando la mutación N501Y, junto a dos nuevas mutaciones K417N y E484K, en el dominio RBD de la proteína S. Se estima que, a lo sumo, estas mutaciones aumentarían ligeramente la capacidad de unión del virus al receptor ACE2. La preocupación surge porque acumula tres mutaciones de golpe en la interfaz de unión al receptor ACE2, región clave en la proteína S para la acción de los anticuerpos. Si bien contiene la mutación N501Y, esta variante no tiene una relación evolutiva cercana con la VUI202012/01.

Esto demuestra que, de forma natural, pueden surgir las mismas mutaciones y deleciones en el genoma viral, de forma casi sincronizada en diferentes países, y conservando propiedades de transmisión, infección y letalidad similares. Pero, recordemos que, por el momento, ninguna de ellas se ha demostrado que sea más letal que la cepa ancestral detectada en Wuhan, y nos alerta de que debemos seguir protegiéndonos con la mascarilla, guardando el distanciamiento social, con ocupación mínima de aforos y no bajando la guardia con la higiene.

La ciencia y tecnología, herramientas claves

Queda clara la importancia de realizar la secuenciación del virus SARS-CoV-2, en tiempo real, en los pacientes de la Covid-19, y probar en virus de laboratorio la eficacia infectiva y citopatogénica de las variantes detectadas. Muchos países lo consideran acciones obligadas en sus programas de vigilancia viral y epidemiológica, porque, entre otras cosas, a medida que el virus vaya variando y adaptándose a la población mundial, nos da pistas de las adaptaciones que se deben realizar en los tests de apoyo al diagnóstico, en los diseños de vacunas, al igual que en los fármacos antivirales que surjan. La ciencia evita crear alertas de forma innecesaria y nos permite estar preparados frente a los grandes retos del s. XXI, como las pandemias por virus emergentes.