La edición de mutaciones en el ADN mitocondrial, nuevo avance contra las enfermedades raras

Las mutaciones en el ADN de las mitocondrias, las partes de la célula que producen la energía necesaria para que esta sobreviva, pueden causar diversas enfermedades raras, conocidas como enfermedades mitocondriales. Las herramientas de edición genética conocidas como CRISPR no pueden entrar en las mitocondrias para corregir cambios en su ADN, lo que ha retrasado los avances terapéuticos sobre este tipo de dolencias. Ahora, un equipo de los Países Bajos ha logrado editar mutaciones patogénicas del ADN mitocondrial en células humanas, utilizado una herramienta genética conocida como editor de bases. El avance se detalla en un estudio publicado este martes en la revista científica "PLoS Biology".

"Este trabajo es ciertamente relevante, pues abre las puertas a tratar las gravísimas enfermedades congénitas mitocondriales, hasta ahora incurables, mediante el uso combinado de diversas tecnologías de última generación", señala el científico y divulgador Lluís Montoliu, investigador en el CNB-CSIC, uno de los expertos consultados por la plataforma divulgativa SMC para valorar esta nueva investigación.

Las enfermedades mitocondriales suelen afectar a los tejidos y órganos con mayor demanda energética, como los músculos –entre ellos, el corazón–, el cerebro y los ojos. La mayoría de las mutaciones en el ADN mitocondrial se heredan solo por vía materna. Las células del individuo que las hereda pueden tener una combinación de mitocondrias sanas y mutadas –lo que se denomina heteroplasmia–, y esa proporción influye en la gravedad de la enfermedad. Además, estas dolencias suelen presentar una alta variabilidad clínica: la misma mutación puede producir síntomas diferentes entre diversos pacientes.

"Una mutación en cualquiera de estos genes mitocondriales tiene consecuencias devastadoras para la vida de la persona que herede tal alteración genética –explica Montoliu–. Por eso las enfermedades congénitas de origen mitocondrial, que son muy poco frecuentes (son enfermedades raras), son tan graves, mortales la mayor parte de las veces, con unas manifestaciones patológicas muy complejas, que acaban afectando a prácticamente todos los órganos y las partes del cuerpo".

"Los investigadores usaron editores de bases mitocondriales (llamados técnicamente DdCBE) para introducir una mutación específica en el ADN mitocondrial de células de un organoide de hígado. Con ello comprobaron la reducción en la producción de energía y exploraron diferentes niveles de heteroplasmia", añade Montoliu.

Gemma Marfany, catedrática de Genética de la Universitat de Barcelona, explica que, dado que la edición genética mediante el sistema CRISPR convencional no es posible en la mitocondria, los investigadores utilizaron "una estrategia alternativa que requiere solo la entrada de proteínas" en ella. "Es también interesante que han comprobado que la entrega de las piezas necesarias para la edición de bases es más eficiente si se transfiere esta maquinaria mediante ARN modificado envuelto en partículas lipídicas, de forma muy similar a como se suministraron las vacunas de ARN para la COVID-19", añade la científica, jefa de unidad del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).

Como recuerda Santiago Restrepo Castillo, investigador posdoctoral en la Universidad de Texas en Austin (EE UU), en la última década ha habido grandes avances en la corrección terapéutica de mutaciones en el ADN localizado en el núcleo de las células humanas, principalmente utilizando tecnologías derivadas de CRISPR, una plataforma que motivó el Premio Nobel de Química en 2020. Como apunta Lluís Montoliu, este sistema de "corta y pega" molecular llamado CRISPR se deriva del sistema de defensa que usan las bacterias para combatir los virus y fue descrito inicialmente por el científico español Francis Mojica, para el que se reivindicó ese Nobel.

Esta nueva técnica de edición abre nuevas vías de investigación contra toda una serie de enfermedades raras causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial, como el síndrome de Leigh, la neuropatía óptica hereditaria de Leber, la encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial o el síndrome de Pearson, dolencias hasta ahora incurables.

Estudio de referencia: Indi P. Joore et al. "Correction of pathogenic mitochondrial DNA in patient-derived disease models using mitochondrial base editors". PLoS Biology https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003207

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