Sociedad

Inmunoterapia: la vanguardia contra el cáncer

Las nuevas técnicas que aprovechan nuestro propio sistema inmune para luchar contra los tumores logran en algunos pacientes tasas de supervivencia mayores que la quimioterapia, pero de momento el 80% de los enfermos no responden a unos tratamientos lujosos, no asequibles para todo el mundo.
Zafira Castaño
17/mar/19 6:49 AM
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Zafira Castaño

En base a las estimaciones del Instituto Nacional del Cáncer Americano, aproximadamente el 38,4% de la población será diagnosticado con algún tipo de cáncer a lo largo de su vida. ¿Por qué unas personas desarrollan cáncer y otras no? Una de las razones se debe al sistema inmune. Cuando una célula normal del cuerpo sufre varias mutaciones en genes que controlan su crecimiento, comienza a multiplicarse de forma descontrolada. La expresión anormal de proteínas, debido a las mutaciones, es detectada por nuestro propio sistema inmune (que está en continua vigilancia en nuestro organismo en búsqueda de infecciones o enfermedades, proceso llamado inmunovigilancia) y son destruidas. Es decir, nuestro propio sistema inmune nos protege de infecciones, pero también mantiene a las células tumorales bajo control. Sin embargo, con el tiempo, algunas células tumorales evolucionan y expresan proteínas que les permiten evadir el control del sistema inmune (un proceso llamado inmunoedición), expresando inhibidores "de punto de control" (del inglés, "checkpoint inhibitors"). La expresión de estas proteínas les permite escapar del control del sistema inmune y formar tumores.

Una idea con cien años

La importancia del sistema inmune atacando las células tumorales no es un concepto tan reciente como podemos pensar, sino que tiene más de cien de años de historia. En 1891, el cirujano Sir William Coley, en Nueva York, demostró que una serie de pacientes terminales con sarcoma (un tumor que crece en tejidos conectivos) se recuperaban y el tamaño de los tumores reducía o desaparecía cuando les inyectaban bacterias activas (erisipelas), debido a la infección aguda producida y a la activación del sistema inmune. En aquel entonces, la comunidad médica no tomó muy en serio los resultados por falta de eficacia en todos los pacientes y por la falta de conocimiento de la implicación del sistema inmune. Se pensaba que era un efecto directo de las toxinas de las bacterias.

Afortunadamente para nosotros, no todo el mundo se olvidó de sus investigaciones, y muchos científicos y médicos, incluida su hija, Helen Coley (quien fundó en 1953 el Cancer Research Institute en EE UU), continuaron invirtiendo grandes esfuerzos en la investigación del cáncer y del sistema inmune. Desde entonces, la inmunoterapia (que utiliza nuestro sistema inmune para atacar las células tumorales) ha sido estudiada, y aunque la eficacia del sistema inmune erradicando las células tumorales ha sido demostrada repetidamente en modelos con ratones, ha sido cuestionada en humanos. Por esa razón tuvimos que esperar cien años, hasta 1992, para ver aprobada en un estudio clínico la primera inmunoterapia basada en la inyección de la proteína Interleukina 2 (IL-2), la cual induce una activación sistémica del sistema inmune.

Ese mismo año, los equipos de Allison y Honjo (premios Nobel de Medicina 2018) demostraron también en estudios preclínicos que cuando inhibían las proteínas del punto de control, CTLA-4 o PD-1, en ese momento el sistema inmune era capaz de reconocer y atacar las células tumorales. Estos resultados en estudios preclínicos, con ratones, fueron tan importantes que pronto se abrió una nueva era en el desarrollo de nuevas inmunoterapias para pacientes con cáncer, haciendo posible los primeros estudios clínicos en pacientes con melanoma metastático, donde se demostró que se prolongaba la vida hasta 5 años.

El primer medicamento

La FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU) en 2011 aprueba el primer anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4, ipilimumab, comercializado por la compañía farmacéutica Bristol-Myers Squibb. En 2012 resultados espectaculares de ensayos clínicos con anti-PD-1 provocaron una competición ávida entre diferentes empresas farmacéuticas para el desarrollo de inmunoterapias que bloqueaban la expresión de PD-1 o PD-L1, incluidas Bristol-Myers Squibb (con nivolumab), Merck (con pembrolizumab), Roche (a través de su subsidiaria, Genentech con atezolizumab), GlaxoSmithKline en colaboración con Amplimmune y Teva en colaboración con CureTech.

En septiembre de 2014, Merck se convertía en la primera farmacéutica que recibía la primera aprobación de la FDA para su inhibidor anti-PD-1, pembrolizumab. A día de hoy, más de 25 inmunoterapias han sido aprobadas por la FDA: 5 contra PD-1, 17 tumores han recibido aprobación de la FDA para el uso de inmunoterapias, más de 940 agentes están en desarrollo clínico y más de 1.064 agentes están poniéndose a prueba en ensayos clínicos.

A pesar de todos estos esfuerzos, no todos los pacientes responden a estos inhibidores (tan sólo un 20% aproximadamente), por lo que la comunidad científica ha buscado estrategias complementarias.

Radioterapia

Una de ellas es la radioterapia, junto a la administración de los inhibidores anti-PD-1/PD-L1 y/o CTLA-4. La razón es que la radiación induce la muerte localizada de células tumorales, que liberan su contenido, permitiendo ser reconocidas por el sistema inmune. Numerosos científicos han demostrado también que la radiación tiene un efecto "abscopal", es decir, que activa y educa al sistema inmune en la zona donde se radia el tumor, pero tiene un efecto sistémico en otras metástasis localizadas en zonas distantes y que no han recibido radioterapia.

Los virus

Otra forma de incrementar la eficacia de los inhibidores es a través de los virus. En octubre de 2015, la FDA aprobaba el uso del Herpes Virus modificado genéticamente (T-VEC, comercializado por Amgen) para el tratamiento de pacientes con melanoma. Estos virus infectan las células tumorales, que ahora expresan proteínas que ayudan a reclutar a células del sistema inmune y a reconocerlas. Cuando las células tumorales son atacadas, liberan su contenido, incrementando la respuesta del sistema inmune.

Las células CART

Otro tipo de inmunoterapia personalizada incluye la transferencia adoptiva celular con células CART (acrónimo de "receptor de antígeno quimérico T", en inglés). En esta terapia los médicos extraen sangre de los pacientes, seleccionan los linfocitos responsables de atacar las células tumorales, los activan a través de la exposición en el laboratorio a proteínas expresadas por las células tumorales o los modifican genéticamente para que reconozcan las células tumorales (las dianas utilizadas generalmente son las que detectan CD19, CD20, CD30, CD38 o CD138, entre otros), los amplifican en el laboratorio y los reinyectan en el paciente, tras un tratamiento de quimioterapia que reduce el sistema inmune y permite enriquecer a los linfocitos reeducados y activados.

Los primeros resultados

En diciembre de 2017, en la Conferencia Anual de la Sociedad Americana de Hematología, se presentaron resultados de 3 ensayos clínicos con más de 200 pacientes con Linfoma Non-Hodgkin, presentando una remisión completa en el 30-37% de los pacientes, y en 2018 se demostró su eficacia también en tumores sólidos. Recientemente, esta terapia personalizada ha sido aprobada por la FDA. Sin embargo, presenta algunas desventajas, como el elevado coste (aproximadamente medio millón de dólares por tratamiento) y las resistencias, ya que los linfocitos se modifican genéticamente para reconocer un número reducido de proteínas expresadas en la superficie de las células tumorales, y durante la evolución del tumor, o incluso debido a la heterogeneidad de las células tumorales (no todas las células tumorales expresan las mismas proteínas), puede conllevar a la resistencia. Eso ha llevado a desarrollar nuevas estrategias que afronten resistencias y heterogeneidad tumoral. Una aproximación interesante la está llevando la start up estadounidense Aleta Biotherapeutics, centrada en la detección de diferentes antígenos en las células tumorales simultáneamente con un único CAR (CAR19).

Elevada toxicidad

Una de las principales desventajas de este tipo de terapias es la elevada toxicidad encontrada en pacientes. Para evitar esta toxicidad una de las estrategias elegantemente presentadas por una empresa biotecnológica en Boston, Rubius Therapeutics, es la de la expansión y la modificación genética de eritrocitos (las células rojas de la sangre) para que expresen proteínas (como 4-1BBL y IL-15TP) en su superficie y que estimulen el sistema inmune, con una reducida toxicidad. Estos eritrocitos modificados genéticamente forman una sinapsis a través de una interacción potente con células del sistema inmune. Con esta novedosa aproximación se han conseguido resultados preclínicos sorprendentes.

Las bacterias

Otra aproximación realmente interesante en la lucha contra el cáncer, a través del sistema inmune, incluye las bacterias. Billones de bacterias viven en nuestra piel y en nuestro intestino y estas bacterias no sólo afectan al crecimiento de los tumores en zonas localizadas, sino que también impactan el sistema inmune y su capacidad de reconocer las células tumorales. En ese sentido, cabe destacar el trabajo de la start up en Boston, Seres Therapeutics, la cual está llevando a cabo importantes esfuerzos para estudiar el impacto de la modulación de las bacterias, en la respuesta a la inmunoterapia.

Un lujoso tratamiento

A pesar de que con el tiempo hemos podido ver una estabilidad de los pacientes tratados con inmunoterapia y una supervivencia de aproximadamente un 20% después de cinco años en pacientes con melanoma metastático, y otros tipos de cáncer -un lujo no disponible hasta ahora con la quimioterapia-, desafortunadamente el 80% de los pacientes no responden a estos lujosos tratamientos, no asequibles para todo el mundo. De este modo, el aumento de coste de las nuevas terapias no refleja necesariamente su eficacia. Como respuesta a esta desconexión, numerosas organizaciones y científicos han dedicado importantes esfuerzos para determinar cuáles son los biomarcadores que pueden predecir qué pacientes responderán a estos tratamientos.

En la reunión anual de la Asociación Americana contra el Cáncer, en Chicago 2018, entre otros muchos temas, se discutieron los marcadores que tenemos que tener en cuenta para predecir qué pacientes responderán a las inmunoterapias disponibles. Durante la conferencia se resaltó la importancia de marcadores como la carga mutacional del tumor primario (del inglés Tumor mutation Burden), la expresión de inhibidores de punto de control, la presencia de linfocitos CD8+ en el tumor (número y localización) o immunoscore (algoritmos basados en diferentes parámetros), entre otros, como marcadores que predigan la respuesta a la inmunoterapia. A pesar de no haber un gran consenso en los algoritmos y marcadores individuales, todos estuvieron de acuerdo en que un solo marcador para predecir la respuesta no es realista.

También tenemos que valorar el complejo ambiente tumoral en el que coexisten los tumores y las células del sistema inmune, para predecir la respuesta de los pacientes a la inmunoterapia. Dentro de los tumores, las células tumorales y el sistema inmune compiten por limitados nutrientes. Este complejo ambiente tumoral es muy variable entre pacientes y se ha visto que a pesar de que algunas inmunoterapias se centran en la activación del sistema inmune o el bloqueo de los inhibidores de punto de control, esos linfocitos activados no son capaces de penetrar el tumor (fenómeno llamado ¨tumores fríos¨), de forma que son totalmente ineficientes las terapias diseñadas. En otras ocasiones, los linfocitos son capaces de penetrar los tumores, pero se encuentran con ambientes sumamente complejos e inmunosupresores, caracterizados por la presencia de proteínas responsables de la supresión de esas células inmunes.

Una terapia, un paciente

Hemos llegado a un punto en la investigación del cáncer en el que en vez de pensar en una única terapia que se aplique a todos los pacientes, tenemos que pensar en diferentes terapias para los diferentes pacientes y nuevas estrategias para enfrentarnos a las resistencias y a los pacientes que no responden a las terapias existentes, así como biomarcadores adecuados que predigan qué pacientes responderán a los tratamiento en cada contexto. A pesar de los retos encontrados, debido a la extrema complejidad del cáncer, en el mundo hay millones de profesionales trabajando en oncología y gracias a los esfuerzos conjuntos estamos avanzando en la dirección adecuada para encontrar nuevas curas contra el cáncer.